اكتشاف مرشحين جدد لمثبطات PARP1 باستخدام نمذجة Pharmacophore ، والفحص الافتراضي، والالتحام الجزيئي، وتحديد خصائص ADMET
DOI:
https://doi.org/10.65421/jibas.v2i4.230الكلمات المفتاحية:
PARP1، Olaparib، 7KK4، اكتشاف الأدوية، الالتحام الجزيئيالملخص
يُعد بوليميراز PARP1 (ADP-ribose) هدفًا علاجيًا راسخًا في علاج السرطان، لا سيما في الأورام التي تعاني من خلل في إصلاح إعادة التركيب المتماثل. على الرغم من النجاح السريري لمثبطات PARP1 مثل olaparib ، إلا أن المقاومة المكتسبة والسمية المرتبطة بالعلاج لا تزال تحفز البحث عن مرشحين كيميائيين جدد. في هذه الدراسة، تم استخدام نهج حسابي متكامل قائم على البنية لتحديد مثبطات PARP1 المحتملة باستخدام olaparib كربيطة مرجعية تم توليد نموذج دوائي خماسي الخصائص، يتألف من ثلاث خصائص عطرية، ومانح رابطة هيدروجينية، ومستقبل رابطة هيدروجينية، من البنية البلورية لمركب PARP1-olaparib (معرف بنك بيانات البروتين: 7KK4)، واستُخدم في الفحص الافتراضي. ثم جرى تقييم مركبات مختارة باستخدام تقنية الإرساء الجزيئي بواسطة برنامج MOE 2024، تلاها التنبؤ بخصائصها الفيزيائية والكيميائية، وحركيتها الدوائية، ومدى ملاءمتها للأدوية، وخصائصها الكيميائية الطبية، وسميتها باستخدام برنامجي SwissADME وProTox 3.0. أظهرت عملية التحقق من صحة بروتوكول الإرساء، من خلال إعادة إرساء olaparib، قيمة RMSD قدرها 0.992 Å، مما يدعم موثوقية إجراء الإرساء المعتمد. أظهرت أربع مركبات درجات ارتباط جيدة تتراوح بين 8.978 و-9.715 كيلو كالوري/مول، متجاوزة جميعها درجة ارتباط olaparib (-8.645 كيلو كالوري/مول). من بينها، أظهر المركب الثالث أفضل نتيجة ارتباط (-9.715 كيلو كالوري/مول) وأقام تفاعلات متعددة مع بقايا PARP1 الرئيسية، بما في ذلك Gly863 وTyr896 وSer904 وTyr907. استوفت جميع المركبات الأربعة قاعدة ليبينسكي الخماسية وأظهرت درجة توافر حيوي متوقعة قدرها 0.55، على الرغم من ملاحظة اختلافات في الذوبانية، وتثبيط CYP، وتنبيهات الكيمياء الطبية، والسمية المتوقعة. بشكل عام، تحدد النتائج المركب الثالث كأقوى مرشح ارتباط ضمن السلسلة المدروسة، مع تسليط الضوء أيضًا على نقاط الضعف التي تتطلب تحسينًا هيكليًا. توفر هذه النتائج أساسًا حسابيًا لمزيد من الديناميكيات الجزيئية، وحسابات طاقة الارتباط الحرة، والتقييم التجريبي لمرشحي مثبط PARP1 المحددين.
